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背景

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 是一種常見致命的癌癥之一，由于缺少有效的治療干預(yù)手段，導(dǎo)致患者的生存周期小于15個月，目前來看手術(shù)切除是治療基本治療方法，但往往手術(shù)很難完全切除，這也就容易導(dǎo)致GBM細(xì)胞侵入并滲透到正常的腦組織周圍， 由于單獨(dú)化療藥物的治療效果比較差，目前急需研究人員開發(fā)對抗GBM的新型治療方法，有科研團(tuán)隊嘗試構(gòu)建了基于基因治療的氧化鐵納米粒子 (IONPs)，合成了FA/Pt-si-GPX4@IONP作為手術(shù)后膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的理想治療方法。

科研簡介

據(jù)報道，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤GBM細(xì)胞入侵性極強(qiáng)，單獨(dú)藥物的治療效果有限，因此需使用不同化療藥物靶向組合來治療，研究人員不斷探索不同化療藥物靶向不同細(xì)胞內(nèi)途徑的組合，組合化療可以延長生存時間并降低復(fù)發(fā)率。 并且藥物特異性和化學(xué)特性通過這些組合治療得到改善。科研團(tuán)隊設(shè)計通過組合治療靶向兩個細(xì)胞凋亡來控制，這種組合能表現(xiàn)出最大的抗**作用。

最近發(fā)現(xiàn)鐵膜炎被確定為治療惡性**的創(chuàng)新目標(biāo)，其中上瞼下垂是一種鐵依賴性程序性細(xì)胞死亡，過量的鐵與細(xì)胞內(nèi)過氧化物氫（H2O2）反應(yīng)產(chǎn)生羥自由基和單氧自由基，由于鐵下垂在機(jī)制和表型上明顯不同于凋亡，針對這兩個過程的聯(lián)合治療極有可能是治療GBM的策略。

除此之外，有科研證實納米顆粒可用于傳統(tǒng)化療藥物的負(fù)荷，并構(gòu)成科研團(tuán)隊組合藥物治療的載體基礎(chǔ)。在該系統(tǒng)中，鐵顆粒引發(fā)芬頓（Fenton）反應(yīng)作為上瞼下垂的起始點，其中化療藥物會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，因此必須存在高細(xì)胞內(nèi)ROS濃度以誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化物的最大降解。在這個過程需要快速釋放大量的鐵，尤其是Fe2+，作為Fenton反應(yīng)的充分底物，通過這個過程使得大量的羥基自由基被產(chǎn)生，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和**細(xì)胞死亡。在合成載體的過程中，鐵氧化物納米顆粒（IONP）代表了藥物輸送和納米粒子治療GBM的有希望的材料。

研究發(fā)現(xiàn)IONPs是生物相容性和可生物降解的藥物載體，已經(jīng)過FDA.25秒的臨床測試和批準(zhǔn)，IONPs可增加細(xì)胞內(nèi)鐵含量并干擾細(xì)胞內(nèi)正常的鐵代謝。

科研團(tuán)隊設(shè)計的方法包括將普通化學(xué)療法藥物與鐵顆粒結(jié)合起來，以有效處理GBM細(xì)胞。IONP已被確定為鐵（Fe2+/Fe）輸送的最有效和最便捷的載體，且已被開發(fā)用于通過活性和被動運(yùn)輸增加**部位的藥物濃度。順鉑（Pt）是一種含鉑的抗癌藥物，對多種實體**均能顯示療效，因此科研學(xué)者使用Pt降解細(xì)胞核DNA和線粒體DNA，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，同時產(chǎn)生H2O2?；诖?，科研團(tuán)隊設(shè)計了一種高效交付系統(tǒng)，順鉑（Pt）和谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）小干擾RNA（siGPX4）的IONP基系統(tǒng)，用于高效協(xié)同誘導(dǎo)鐵細(xì)胞增生/細(xì)胞凋亡。

這些si-GPX4部分保留了反義鏈的基因敲除能力，并且可將氨基和5-羧基熒光素（FAM，綠色熒光）添加到其中。隨后，IONP的羧基和si-GPX4的氨基基團(tuán)被1-乙基-3-（3-（二甲基氨基）丙基）羧二亞胺(EDC)和羥基琥珀酰亞胺(NHS)共價鍵合。Pt通過靜電吸附在si-GPX4@IONP上，因其誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡的能力受到損害。最后，1，2-二硬脂酰-snglycero-3-磷酸乙醇胺-N-[葉酸（聚乙二醇）-2000]（DSPE-PEG2K-FA）被摻入脂磷酰胺以最終釋放納米藥物，形成FA/Pt-siGPX4@IONPs。

根據(jù)之前的新聞報道，脂質(zhì)體保護(hù)外源DNA或RNA的完整性，并在體外或體內(nèi)應(yīng)用時促進(jìn)保留其作用。柔性PEG2K的存在增強(qiáng)了**細(xì)胞接受納米藥物的能力，減少了納米顆粒的聚集和蛋白質(zhì)吸附，從而提高了納米藥物靶向和內(nèi)化的效率。

研究表明， 在體外，合成的FA/Pt-si-GPX4@IONPs納米顆粒增加了人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系（U87MG）和原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系（P3#GBM）細(xì)胞的凋亡和上瞼下垂率。 因此科研團(tuán)隊本次的研發(fā)成果FA/Pt-si-GPX4@IONP顯示了治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的出色的治療效果，是設(shè)計膠質(zhì)瘤治療的有前景的治療策略。

結(jié)論

綜上本次科研團(tuán)隊成功構(gòu)建了基于IONPs的基因治療，IONPs 的多孔結(jié)構(gòu)經(jīng)過修飾合成了葉酸包封順鉑（Pt）和谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）修飾的氧化鈉米粒系統(tǒng)-（FA）/ Pt-si-GPX4@IONPs用于通過誘導(dǎo)上瞼下垂和細(xì)胞凋亡的組合來治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。 作為一種治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新型納米醫(yī)學(xué)，它結(jié)合了上鐵和細(xì)胞凋亡的過程來增加抗**效應(yīng)。 并且具有較小的藥物副作用。

材料

DSPE-PEG2K-FA 磷脂-聚乙二醇-葉酸修飾的紅細(xì)胞膜

http://m.qiyl.cn/pro/pro-4214.html

DSPE PEG2K-Cy7磷脂-聚乙二醇-熒光染料

http://m.qiyl.cn/pro/pro-854.html

GSH-Px 谷胱甘肽過氧化物酶

http://m.qiyl.cn/pro/pro-37508.html

Pt-si-GPX4順鉑修飾谷胱甘肽過氧化物酶4

http://m.qiyl.cn/pro/pro-37509.html

藥物偶聯(lián)鐵氧化物納米顆粒

http://m.qiyl.cn/pro/pro-37510.html

IONP 鐵氧化物納米顆粒

合成技術(shù)

磷脂-PEG偶聯(lián)技術(shù)

http://m.qiyl.cn/pro/progc-392-382.html

載藥脂質(zhì)體定制及其他脂質(zhì)體定制技術(shù)

http://m.qiyl.cn/pro/progc-532-517.html

納米載體定制技術(shù)

http://m.qiyl.cn/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術(shù)

http://m.qiyl.cn/pro/proc-517.html

熒光染料標(biāo)記定制

http://m.qiyl.cn/pro/progc-453-445-7.html

原文獻(xiàn)鏈接

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsami.0c12042

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rxywx.12.10